攝護腺癌是全球男性第二大常見癌癥，年新發病例約146.6萬例，死亡約39.6萬例。在美國，攝護腺癌發病率長期居於男性首位，占新發癌癥的30%。我國是傳統攝護腺癌低發病率的國家，但近十年來急劇增長，是增速最快的男性惡性腫瘤，已從2010年前的第13位躍居至2022年的第6位。2022年新發病例達13.42萬例（較2015年增長86%），死亡4.75萬例。眾多研究表明，攝護腺癌的發病機制存在顯著種族差異。在歐美人群中，約80%的攝護腺癌由ETS基因融合驅動，這一突變被認為是癌變的核心分子事件。然而，亞洲人群ETS融合發生率僅為10%，且多數病例缺乏明確的驅動基因特征。這種差異提示亞洲人群攝護腺癌可能具有獨特的起源機制。此外，中國患者中FOXA1突變（約41%）的占比顯著高於西方人群，但尚未被充分關聯至特定的細胞起源。有研究表明，中國患者攝護腺癌中基底細胞和管腔細胞的轉錄組特征與歐美人群存在明顯差異，部分細胞亞型在亞洲人群中更為富集。這些發現提示：不同種族的腫瘤可能起源於不同的細胞群，而目前針對中國人群的攝護腺癌細胞起源研究仍存在空白。系統性解析攝護腺上皮細胞的區域分佈和分子亞型，將有助於揭示中國人群攝護腺癌的起源機制。
攝護腺的解剖分區（外周帶、移行帶、中央帶）與疾病發生密切相關：70%的攝護腺癌起源於外周帶，而90%的良性增生（BPH）發生於移行帶。這種“區域偏好”可能與不同分區的上皮細胞特征及微環境差異密切相關。例如，外周帶的間質成纖維細胞高表達WNT5A和RSPO3（促進管腔細胞增殖），而移行帶成纖維細胞分泌FGF10和BMP4（抑制上皮過度生長）。單細胞測序數據進一步揭示，外周帶的KRT17+基底細胞具有更強的幹細胞特性，而移行帶的ESR1+基底細胞則與激素響應相關。此外，外周帶腺體周圍的免疫微環境（如M2型巨噬細胞富集）可能通過分泌IL-6和TGF-β促進癌變。如能突破攝護腺疾病的“區域偏好”這一問題，將推動針對區域特異性疾病的精準幹預策略。
攝護腺癌還是一種與年齡極度相關的疾病。在70-79歲男性中，屍檢發現攝護腺腫瘤的比例在白人群體中占36%，非裔美國人群體中高達51%。另外有研究顯示，40歲以下男性的攝護腺癌發病率小於 0.01%，極為罕見；40歲後每增加10歲，發病率幾乎翻倍；80-89歲人群患病風險高達70%。而肺癌、乳腺癌、結直腸癌等中位確診年齡 在60-70歲，但青年患者（＜40歲）比例逐年上升，與攝護腺癌的“老年主導”特征形成強烈對比。近期研究揭示，正常攝護腺上皮細胞在衰老過程中積累體細胞突變，其中外周區腺體的突變負荷最高。然而，在衰老過程中攝護腺的細胞演化規律尚未明確。解析攝護腺衰老相關的細胞圖譜變化，將為攝護腺癌的早期預警和幹預提供關鍵靶點。
攝護腺的經典功能包括：（1）外分泌功能，它可分泌攝護腺液，是精液的重要組成成分,對於維持精子的正常功能具有重要作用；（2）控制排尿功能，其環狀平滑肌纖維圍繞尿道攝護腺部，參與構成尿道內括約肌，發生排尿沖動時，伴隨著逼尿肌的收縮，內括約肌松弛，使排尿順利進行。攝護腺中存在神經內分泌細胞（NE細胞，占比<0.1%），其分泌的5-羥色胺（5-HT）和神經肽Y（NPY）可通過血腦屏障影響中樞神經系統。然而，研究者團隊臨床觀察發現，攝護腺癌根治術後患者常出現焦慮、失眠等神經癥狀，推測其可能具備未被發現的神經內分泌功能的組織結構或細胞類型。闡明攝護腺內具有神經內分泌功能的細胞類型及其空間定位對於理解正常攝護腺的生理功能具有重要作用。
2024年4月1日，海軍軍醫大學附屬長征醫院任善成教授，華中科技大學附屬同濟醫院諶科教授和廣州醫科大學附屬第一醫院古迪教授等合作在Nature Genetics在線發表題為Spatially resolved transcriptomic analysis of the adult human prostate的研究論文。該研究構建了首個高分辨率成人攝護腺空間圖譜，系統解析了攝護腺的空間異質性與細胞組成。研究團隊整合11例膀胱癌根治術患者的攝護腺樣本，對25.3萬個單細胞及3.4萬個細胞核進行測序分析，鑒定出126個細胞亞群，揭示人類攝護腺中新型細胞類型及其空間分佈特征。該研究首次在亞型水平揭示ETS融合陰性攝護腺癌的潛在起源細胞——type2管腔細胞和SFTPA2+管腔細胞，其在外周帶與移行帶的特異性分佈解釋了攝護腺癌發病的解剖區域偏好性。其次，未發生惡性轉化的type2與SFTPA2+管腔細胞豐度隨年齡增長逐漸增多，其拷貝數變異（CNA）與克隆擴增可能是癌前病變的關鍵驅動因素。攝護腺間質微環境亦呈現高度異質性：外周帶富集的2型成纖維細胞通過分泌RSPO1-3調控管腔分化，而中央/移行帶的1型成纖維細胞分泌NRG1-2/WNT5A並形成尿道周圍特殊結構，該區域聚集表達神經內分泌標志CHGB的成纖維細胞，與組織駐留巨噬細胞共同構成潛在神經內分泌調控樞紐。
該工作的主要發現包括：
正常攝護腺細胞類型圖譜
研究人員對兩個隊列（分別納入7例和4例患者）進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）。在第一隊列中，使用BD Rhapsody平臺對33份樣本（中央帶10份、移行帶11份、外周帶12份）進行測序。在第二隊列中，對來自4例患者的外周帶、移行帶和中央帶樣本進行了10X Multiome和Visium空間轉錄組聯合分析。經質控篩選後，共獲得253,381個高質量單細胞和34,876個細胞核的轉錄組數據用於下遊分析。初步註釋基於標記基因鑒定出15種主要細胞類型，進一步分群共鑒定出126種具有獨特轉錄特征的細胞亞型（圖1）。
圖1 研究設計及工作流程、正常攝護腺單細胞圖譜
攝護腺上皮細胞的區帶偏好性與亞群分佈
通過聚類分析，研究人員在單細胞和10X Multiome數據中分別鑒定出35和19個上皮細胞亞群。細胞分為三大類：KRT5+基底細胞（表達CK5+標志物）、DPP4+（CD26+）管腔/腺泡細胞以及KRT5-DPP4-導管管腔細胞（dLum細胞），後者主要分佈於攝護腺導管區域。不同分區的細胞分佈具有顯著異質性。
區域特異性腺泡結構
管腔細胞分群鑒定出8個亞群。L6_Lum-type4-TGM4細胞為中央帶特有，而外周帶/移行帶腺泡呈現L7_Lum-type1和L8_Lum-type2信號混合區域，提示細胞狀態動態轉化。中央帶腺泡（TGM4+）具有獨特性，而SFTPA2+腺泡鄰近區域檢測到type1腺泡信號。
非ETS攝護腺癌的分子特征與起源
通過空間轉錄組分析，研究人員驗證了攜帶CNAs的腺泡仍保留特異性管腔特征。TCGA數據顯示，type2和SFTPA2+特征是ETS陰性攝護腺癌的共性標志，其表達強度與腫瘤純度呈負相關。亞洲隊列（CPGEA）中ETS陰性癌占比更高，進一步支持其起源於特定管腔細胞。單細胞數據中，12例攝護腺癌中有11例顯示type2特征，其中4例混合SFTPA2+信號。空間轉錄組直接觀察到type2癌前病變向腫瘤的轉化，支持攝護腺癌多灶性起源模型。
攝護腺中間質細胞的亞型分析
攝護腺中成纖維細胞分佈存在顯著異質性。1型成纖維細胞主要分佈於中央帶和移行帶，而2型成纖維細胞在外周帶富集。空間轉錄組分析揭示了成纖維細胞在攝護腺中的獨特分佈模式。1型成纖維細胞聚集於近端攝護腺的尿道周圍，形成尿道和腺管的外鞘，而平滑肌和2型成纖維細胞在此區域極少分佈。相比之下，2型成纖維細胞散佈於平滑肌間隙中，幾乎完全位於外周帶的腺體結構周圍。在中央帶，1型成纖維細胞與平滑肌共同定位於TGM4+腺泡周圍，這與移行帶和外周帶的分佈模式形成鮮明對比。此外，空間轉錄組分析揭示了尿道周圍區域中1型成纖維細胞的聚集，這些區域缺乏上皮細胞。這些聚集區包含大量RTM和少量中性粒細胞。有趣的是，聚集的1型成纖維細胞高表達神經內分泌相關分泌蛋白嗜鉻粒蛋白B（CHGB）。這一發現解釋了CHGB與其他神經內分泌標志物之間的弱相關性，以及其與1型成纖維細胞特征信號強度的強正相關。此外，隻有聚集的1型成纖維細胞表達CHGB，提示存在一種此前未知的、具有部分神經內分泌功能的特殊結構。
後記：該課題從2018年開始，在進展過程中，遭遇了時間和環境的重重困難和挑戰，特別是關於正常人群攝護腺的單細胞論文不斷發表（1，A Cellular Anatomy of the Normal Adult Human Prostate and Prostatic Urethra. Cell Rep. 20182，A single-cell atlas of the mouse and human prostate reveals heterogeneity and conservation of epithelial progenitorsElife. 2020; 3Resolving the immune landscape of human prostate at a single-cell level in health and cancer. Cell Rep. 2021。4，Single-cell transcriptomics reveals cell type diversity of human prostateJ Genet Genomics2022）。但課題組團隊僅僅圍繞三大臨床問題 （1）中國人群攝護腺癌發病機制；（2）攝護腺癌好發於外周帶；（3）攝護腺癌患者術後多數出現精神癥狀。進行細致分析和驗證，提出了獨到而深刻的見解，得到了三名審稿人的高度評價，論文得以在Nature Genetics順利發表。
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02139-9
學術合作組織
（*排名不分先後）
戰略合作夥伴
（*排名不分先後）
（*排名不分先後）
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