▎藥明康德內容團隊編輯
日前，Vera Therapeutics公佈其在研藥品atacicept用於治療IgA腎病（IgAN）患者的2b期臨床試驗ORIGIN的最新數據。結果顯示在96周的長期隨訪中，患者腎功能持久維持穩定，顯示atacicept在改變IgAN患者疾病自然進程和預防腎功能衰竭方面的潛力。根據新聞稿，這是目前維持腎功能穩定時間最長的B細胞調節劑之一。行業媒體Fierce Biotech指出，該藥物顯著的持久療效接近達成腎病“功能性治愈”的目標。試驗詳細結果公佈於2024年美國腎臟學會（ASN）腎臟周會議，並同時在《美國腎臟學會雜志》發表。目前臨床3期試驗ORIGIN 3正在進行中，Vera預計在2025年第二季度公佈該試驗的頂線結果，並計劃於年內向FDA提交生物制品許可申請（BLA）。
IgAN是一種嚴重的進行性自身免疫性腎病。在高達50%的患者中，IgAN會發展成終末期腎病（ESKD）或腎衰竭，將對患者的生活造成巨大的影響。IgAN是由具有免疫原性的半乳糖缺陷性IgA1（Gd-IgA1）的產生驅動的，它能夠觸發自身抗體導致致病性免疫復合物IgA的形成，而IgA沉積在腎小球中會引起炎癥和進行性損傷。IgA腎病的進展會伴發腎小球硬化、腎間質纖維化、腎功能不全、蛋白尿和高血壓。
ORIGIN是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床2b期試驗，旨在評估atacicept在116名IgAN患者中的安全性和有效性。這些患者在至少12周最大耐受劑量的腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑治療下仍然存在蛋白尿，且病情進展風險較高。試驗的主要終點為第24周尿蛋白與肌酐比值（UPCR）變化，關鍵次要終點為第36周UPCR變化。
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分析顯示，試驗達到主要和關鍵次要終點。在第36周時，與安慰劑相比，atacicept組患者顯示出統計學顯著且具臨床意義的蛋白尿減少和穩定的估計腎小球濾過率（eGFR）。此外，atacicept和安慰劑的安全性結果相當。
而這次所公佈的96周長期數據顯示，atacicept組患者顯示出病理性Gd-IgA1水平減少達66%、75%患者血尿消失、蛋白尿減少52%，年化eGFR斜率為-0.6 mL/min/1.73 m²。值得註意的是，有研究表明，普通人群的年化eGFR斜率為-1 mL/min/1.73 m²。該藥物的總體安全性良好，90%的參與者完成了atacicept治療。
▲ORIGIN試驗96周療效結果（圖片來源：參考資料[2]）
Atacicept是一種重組融合蛋白，含有可溶性跨膜激活劑和鈣調親環素配體相互作用因子（TACI）受體，可以與B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）結合。這些細胞因子是腫瘤壞死因子家族的成員，可促進與某些自身免疫性疾病（包括IgAN和狼瘡性腎炎）相關的B細胞存活和自身抗體產生。Vera公司認為該候選藥物通過靶向B細胞和漿細胞以減少自身抗體，可能成為潛在“best-in-class”藥物。Atacicept曾獲得美國FDA授予突破性療法認定，用以治療IgAN患者。
目前Vera公司計劃於2024年第四季度啟動ORIGIN試驗的延伸研究，以收集atacicept更長期的臨床數據；並同時計劃於2025年啟動PIONEER研究，用以評估atacicept在更廣泛的IgAN患者，和帶有抗PLA2R和抗腎素抗體的足細胞病患者中的有效性和安全性。
Atacicept藥物設計（圖片來源：參考資料[2]）
目前臨床上獲批用以治療IgAN患者的藥物包含阿斯利康（AstraZeneca）的SGLT2抑制劑Farxiga（達格列凈）、諾華（Novartis）替代補體通路因子B抑制劑（iptacopan）、Calliditas Therapeutics的皮質類固醇免疫抑制劑（budesonide，佈地奈德），以及Travere Therapeutics的“first-in-class”內皮素/血管緊張素受體拮抗劑（sparsentan）等。
而目前處於臨床3期階段的IgAN藥物管線則包含大塚制藥（Otsuka Pharmaceutical）旗下的在研APRIL靶向單抗。上周所公佈的3期臨床試驗VISIONARY積極結果顯示，與安慰劑相比，sibeprenlimab在治療9個月後顯著且具有臨床意義地降低了IgAN患者的24小時UPCR變化。大塚計劃與FDA討論試驗結果，以推動sibeprenlimab潛在加速批準的監管申請。而諾華自Chinook Therapeutics所獲得的口服內皮素A受體拮抗劑，以及抗APRIL單克隆抗體zigakibart目前也皆處於3期試驗階段。去年10月所公佈的36周中期分析結果顯示，atrasentan可顯著降低患者的蛋白尿。諾華計劃與美國FDA討論此中期結果，以實現潛在加速批準的監管遞交。羅氏（Roche）與Ionis Pharmaceuticals也共同合作開發IONIS-FB-LRx（RG6299）用以治療IgAN。這是一款靶向補體因子B的反義寡核苷酸療法，羅氏預計在2027年遞交相關上市申請。
參考資料：
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[1] Vera Therapeutics Announces 96-week eGFR Stabilization in ORIGIN Phase 2b Study of Atacicept in IgAN in a Late-Breaking Oral Presentation at the American Society of Nephrology Kidney Week 2024. Retrieved October 28, 2024 from https://ir.veratx.com/news-releases/news-release-details/vera-therapeutics-announces-96-week-egfr-stabilization-origin
[2] Corporate Presentation. Retrieved October 28, 2024 from https://ir.veratx.com/static-files/469e722f-5da8-4dad-9a54-e52ba68596f7
[3] Analysts hail Vera's kidney drug as potential 'functional cure' as benefits persist to Week 96. Retrieved October 28, 2024 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/analysts-hail-veras-kidney-drug-potential-functional-cure-benefits-persist-week-96
[4] Barratt J, Barbour S, Brenner R, Cooper K, Wei X, Eren N, Floege J, Jha V, Kim SG, Maes B, Phoon RKS, Singh H, Tesař V, Lafayette R; ORIGIN Phase 2b Investigators. Long-Term Results from an Open-Label Extension Study of Atacicept for the Treatment of IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2024 Oct 26. doi: 10.1681/ASN.0000000541. Epub ahead of print. PMID: 39462308.
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