10月2日，諾貝爾生理學或醫學獎授予mRNA疫苗的兩位開發者－卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）博士和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）博士。（更多閱讀：諾貝爾生理學或醫學獎剛剛揭曉！mRNA疫苗開發者斬獲殊榮| 深度解讀）

mRNA新冠疫苗的加速問世為人類帶來了更多的健康保障，但這只是mRNA疫苗巨大潛能的冰山一角。除了在預防傳染性疾病中的作用，mRNA疫苗還有另一個誘人的應用場景：癌症疫苗。在這篇文章中，藥明康德內容團隊將與大家共同回顧mRNA疫苗的研發歷程，以及在癌症治療上的前景。

極具前景的想法

與我們熟悉的滅活病毒與減毒病毒不同，mRNA疫苗的想法是藉助體外轉錄在體外合成mRNA，再將其遞送至體內細胞，生產治療或預防疾病所需的蛋白。但在1980年代，受制於體外轉錄的mRNA的不穩定、遞送的難度，以及體外生成的mRNA會在體內引起嚴重的免疫反應等障礙，mRNA技術並沒有被看好。

卡里科和魏斯曼在科學研究上的交集始於1997年，當時兩位任職於賓州大學的科學家在一台影印機旁聊了起來，美國GOODMAN陰莖增大丸 美國MAXMAN陰莖增大膠囊 

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陰莖增大丸 陰莖增大增粗 陰莖增大膠囊 卡里科研究的是mRNA的體外合成與注射至體內的技術，而師事著名傳染病科學家Anthony Fauci博士的魏斯曼，研究方向則是樹突細胞－免疫反應中的重要抗原呈現細胞。當他們了解到彼此的研究方向與興趣後，兩人很快就找到了共同的目標，那就是利用mRNA在體內合成目標蛋白，同時避免引起免疫反應。

▲德魯‧魏斯曼（Drew Weissman）博士與卡塔琳‧卡里科（Katalin Karikó）博士（圖片來源：Penn Medicine；攝影：Peggy Peterson）

卡里科和魏斯曼注意到，樹突細胞將體外轉錄的mRNA識別為外來物質，從而活化並釋放發炎訊號分子。他們發現，體外轉錄的mRNA被識別，而哺乳動物的mRNA不會被識別的原因在於，哺乳動物細胞RNA中的鹼基經常被化學修飾，體外轉錄的mRNA則沒有。當他們產生不同的mRNA變體，每種變體都有特定的鹼基修飾，這時體內不必要的發炎反應也幾乎被清除了。

2005年，這項在今天看來意義重大的突破發表於《免疫學》（Immunity）雜誌。在這項研究中，卡里科和魏斯曼不僅證實了鹼基修飾的加入可避免體外轉錄mRNA可導致免疫激活，還揭示了含有假尿苷的mRNA 能更有效率地翻譯，從而在接收了mRNA 的細胞中產生更高的蛋白質產量。兩位科學家與合作者也進一步證實，體外轉錄的mRNA會活化蛋白激酶R（PKR），這種抗病毒蛋白可以阻斷蛋白翻譯，保護細胞免於入侵；而使用鹼基修飾可降低PKR的激活，提高蛋白質產量。

此後他們又進一步發現，鹼基修飾的mRNA既能減少發炎反應，也能增加蛋白質產量。卡里科和魏斯曼清除了mRNA應用道路上的關鍵障礙。

▲鹼基修飾的體外轉錄mRNA 具有較高的蛋白質表現（圖片來源：諾貝爾獎官網；The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）

「20年來，在任何人了解、關注我們之前，我們一直在並肩工作。」魏斯曼說，由於他和卡里科都有睡眠障礙，因此他們經常會在凌晨三五點發郵件來交流新想法。基於如此緊密的合作關係，性功能障礙專區 勃起功能專區 克制敏感度專區 催情春藥專區

印度學名藥專區 迷幻昏睡專區 延時噴霧專區 陰莖增大專區兩位科學家在不被看好的情況下改變了疾病治療與預防的模式。

隨著科技的成熟，人們對mRNA疫苗展現出更濃厚的興趣。多家生技公司開始了以mRNA技術為基礎的研發，而傳染性疾病與癌症，成為了最受關注的兩大熱點方向。

癌症治療前景

腫瘤細胞的突變會產生新抗原，由於這些新抗原通常只存在於腫瘤細胞內，因此它們成為了開發癌症疫苗的有效標靶。mRNA治療癌症的基本原理是，mRNA進入細胞後可以翻譯生成新抗原蛋白，利用新抗原活化B細胞和T細胞的免疫反應，從而增強對抗癌症的能力。

由於不同患者的腫瘤具有各自獨特的抗原特徵，因此基於此特徵的個人化癌症疫苗成為重點研發方向。研究人員從患者身上採集組織樣本，利用基因組定序等手段從患者的腫瘤細胞中找到新抗原，並根據新抗原序列合成mRNA，作為疫苗注射至患者體內。這些疫苗可以特異性靶向多種新抗原，激發對腫瘤細胞的免疫反應。

圖片來源：123RF

目前，數十項臨床試驗正在檢驗mRNA疫苗對胰臟癌、大腸直腸癌、黑色素瘤等多種癌症的安全性與有效性，此外一些試驗將mRNA疫苗與增強人體對腫瘤免疫反應的藥物結合，以評估療效。

例如在2021年的一篇《科學-轉化醫學》論文中，一款mRNA疫苗在小鼠實驗中縮小了腫瘤體積，並且延長了存活期。目前，針對該疫苗與帕博利珠單抗聯合治療頭頸部鱗狀細胞癌的臨床試驗正在進行。此後，多款全新的mRNA疫苗在小鼠實驗中成功清除了HPV感染相關的腫瘤，使得大多數小鼠在實驗結束時都處於無癌症狀態。

今年，《自然》雜誌的一項重磅研究更是向致命的「癌症之王」胰臟癌發起了挑戰。胰臟癌的新抗原表現量很低，因此目前的免疫檢查點抑制劑（ICI）對胰臟癌的療效極為有限。黃金偉哥Viagra效果 黃金偉哥Viagra作用 黃金偉哥Viagra官網

黃金偉哥Viagra評價 黃金偉哥Viagra成分 黃金偉哥Viagr購買在這項1期臨床試驗中，研究團隊設計了可編碼數十種新抗原的mRNA疫苗，以增強胰臟癌患者免疫系統對新抗原的反應，讓T細胞更容易殺死癌細胞。患者在接受免疫療法與化療合併治療的同時，注射了mRNA癌症疫苗，結果大約有一半的患者會對癌症疫苗產生有效的免疫反應，並且在18個月的追蹤期沒有復發。由此，試驗證實了mRNA疫苗在治療難治性癌症的巨大潛力。

▲針對胰臟癌的癌症疫苗策略（圖片來源：參考資料[5]）

我們看到，基於mRNA的個人化癌症疫苗正在臨床或臨床前試驗中顯示出令人欣喜的療效，癌症治療有望迎來新的模式。但要指出的是，目前尚未有mRNA癌症疫苗核准上市，這些疫苗也存在一些有待克服的難題。無論是mRNA作為外源性物質的免疫原性，對不斷突變的癌細胞新抗原的辨識能力，或是遞送問題中的挑戰，都需要全球研發人員持續探索基礎機制、優化研發流程。我們期待，從卡里科和魏斯曼實驗室走出的科學突破，將在不久的未來造福全球更多癌症、傳染性疾病患者。