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一例BRAF V600E突變晚期肺腺癌患者的一線治療經過。

基因突變已成為非小細胞肺癌(NSCLC)已知的致癌因素,而BRAF基因是繼EGFR基因、ALK基因和ROS1基因之後,NSCLC又一個重要的驅動基因,其最常見的突變位點為BRAF V600E。達拉非尼+曲美替尼治療BRAF突變晚期NSCLC的療效非常顯著,並已經獲得了國內外權威指南的一致推薦,作為此類患者的標準治療方案[1-3]。本期“少靶實戰薈”將分享一例達拉非尼+曲美替尼一線治療BRAF V600E突變晚期NSCLC患者的全程診療經過。

該例患者初診為BRAF V600E突變 Ⅳ期NSCLC,合並多發轉移。經達拉非尼+曲美替尼一線長期治療,腫瘤標志物水平迅速下降並且長期維持較低水平,療效長期維持部分緩解(PR),無進展生存期(PFS)達24個月。該病例由廣西醫科大學第一附屬醫院顏雪馨教授提供,並邀請廣西醫科大學第一附屬醫院卜慶教授進行點評。

病例簡介

一、基本情況

基本信息:患者男,63歲,體力狀態(PS)評分0-1分。

初診時間:2021年3月。

主訴:肺癌術後1月餘。

既往史:既往有結核病史,規律抗癆1年;有10年吸煙史,約20支/天。

現病史:2021年2月7日因“左肺占位”在我院胸外科行單孔胸腔鏡下左肺舌段切除術。 術後病理:肺浸潤性腺癌,緊鄰被膜見一腫物,大小2.5x2x1.5cm,免疫組化:TTF-1*(+),CK7(+),NapsinA*(+),Calretinin(-),CK20(-),CK5/6(-),P40(-),P63(散在弱+),Vimentin(-),Ki-67#(熱點區+,10%)。淋巴結:(5組淋巴結)淋巴結1枚,未見癌轉移(0/1),(7組淋巴結)淋巴結2枚,均未見癌轉移(0/2),(9組淋巴結)淋巴結2枚,均未見癌轉移(0/2)。


圖1. 術前CT

入院檢查:2021年3月1日,患者入院。顱腦胸腹盆增強CT提示,左肺腺癌術後,縱膈淋巴結轉移,肝多發轉移。骨ECT未見明顯異常。


圖2. 2021年3月1日CT

基因檢測:結果提示存在BRAF V600E突變,高腫瘤突變負荷(TMB-H)。

臨床診斷:左肺腺癌IV期(T1cN2M1c、BRAF V600E陽性、TMB-H、PD-L1未明),合並肺門、縱膈淋巴結轉移,以及肝轉移。

二、治療經過

2021年3月10日,患者開始達拉非尼(150mg bid)+曲美替尼(2mg qd)治療。2021年5月,療效評估為PR。


圖3. 2021年5月CT

2021年5月8日,腫瘤標志物水平顯著下降。患者每2個月定期返院復查,發現腫瘤標志物長期維持在較低水平。


圖4. 腫瘤標志物水平

2021年5月、7月、9月和11月的CT復查結果顯示,病情持續PR。


圖5. 2021年3月-11月CT

在治療期間,2021年6月17日,患者出現畏寒高熱,體溫39.5℃,完善相關感染篩查,未見感染相關指標升高,考慮藥物所致。停藥並予佈洛芬對癥處理,患者第2天體溫恢復正常,第3天繼續達拉非尼+曲美替尼治療,未再出現發熱。2021年7月1日,患者出現第2次畏寒高熱,予佈洛芬處理後仍有反復發熱。患者口服潑尼松(10mg/d)5日,體溫恢復正常,繼續達拉非尼+曲美替尼原劑量治療。2021年10月7日,患者出現第3次發熱,患者口服潑尼松(10mg/d)5日,將達拉非尼的劑量由150mg bid降至100mg bid,曲美替尼維持原劑量治療。減量後的CT復查結果顯示,仍在持續PR,PFS達24個月。


圖6. 2021年11月-2022年4月CT


圖7. 2022年4月-2023年3月CT

專傢點評

卜慶教授:達拉非尼+曲美替尼——BRAF V600E突變NSCLC一線治療安全、強效的“黃金搭檔”。

BRAF突變與腫瘤不良預後有關,研究證實,BRAF V600突變NSCLC 患者總生存期(OS)明顯短於野生型患者[4,5]。在BRAF V600突變NSCLC患者的治療中,有研究表明化療或免疫治療在客觀緩解率(ORR)和PFS等方面的臨床獲益有限[6,7]。雖然BRAF抑制劑單藥靶向治療BRAF V600突變NSCLC患者展現出抗腫瘤活性,但其治療效果仍不理想[8]。隨著達拉非尼+曲美替尼雙靶方案的獲批,BRAF突變陽性晚期NSCLC的生存瓶頸已被打破。達拉非尼+曲美替尼是針對BRAF和MEK的靶向藥物,聯合用藥能夠從上下遊全面阻斷MAPK通路,從而達到更好的抗腫瘤效果[9,10]。動物實驗也表明,BRAF和MEK抑制劑聯用的協同作用相比各自單藥更加明顯,且部分3/4級不良事件(AE)發生率更低[11]。

BRF113928研究[12,13]是一項國際性、多中心、多隊列、非隨機、開放標簽的II期臨床研究,對比了BRAF抑制劑單藥與BRAF+MEK雙靶組合治療BRAF V600E陽性晚期NSCLC的療效。所有病人接受口服達拉非尼±曲美替尼,21天為一個周期,直至疾病進展。患者被分為三個隊列,隊列A:納入經治的患者,接受達拉非尼單藥治療,共78例;隊列B:納入經治的患者,接受達拉非尼+曲美替尼治療,共57例;隊列C:納入初治的患者,接受達拉非尼+曲美替尼治療,共36例。研究結果顯示,隊列A達拉非尼單藥治療的ORR為33%,而隊列B和隊列C使用達拉非尼+曲美替尼的ORR明顯提高,分別達到了68.4%和63.9%。另外,隊列C初治患者的中位緩解持續時間(DoR)達到了15.2個月,而隊列B經治患者的DoR為9.8個月。在安全性方面,達拉非尼+曲美替尼雙靶治療治療對比單靶治療,任何級別的發熱或胃腸道不良反應雖有所增加,但是3-4級AE發生率和單靶相似,使用達拉非尼+曲美替尼治療中皮膚相關不良反應明顯減少。研究結果提示無論是初治或是經治BRAF患者,雙靶組合都能展現出不錯的療效和安全性。

達拉非尼+曲美替尼一線治療的顯著療效也在真實世界中得到驗證。2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會上發佈的一項真實世界研究[14]顯示,一線雙靶治療的ORR為82.9%,中位PFS為18.2個月,中位OS 為24.1個月,優於二線接受雙靶治療的患者。2023年歐洲肺癌大會(ELCC)公佈了達拉非尼聯合曲美替尼用於中國BRAF突變NSCLC患者的真實世界研究數據[15]。結果顯示,達拉非尼+曲美替尼一線治療的中位PFS長達25個月,12個月PFS率為67%,24個月PFS率為52%,超過半數患者服藥超過2年依舊具有臨床獲益。而化療和免疫治療等其他治療方案的中位PFS僅為8~11個月,顯示出靶向治療的壓倒性療效優勢。

基於藥物在中國患者中的療效和安全性數據,2022年3月,達拉非尼聯合曲美替尼方案獲得國傢藥品監督管理局(NMPA)批準,用於治療BRAF V600突變陽性轉移性NSCLC患者,填補了長期以來的治療空白。2023年中國臨床腫瘤學會(CSCO)NSCLC指南將達拉非尼+曲美替尼推薦級別提升至Ⅰ級推薦,成為晚期BRAF V600突變NSCLC患者的一線標準治療方案[3]。

該例為肺腺癌術後轉移患者,在基因檢測明確存在BRAF V600E突變後,接受達拉非尼+曲美替尼一線治療。在治療2個月後,療效達到PR,腫瘤標志物水平顯著下降。患者每2個月定期返院復查,療效持續維持PR,腫瘤標志物水平穩定在較低水平。在治療期間患者出現發熱,屬於常見不良反應,通過及時對癥處理和降低藥量,患者可耐受長期治療,療效不受影響。隨著隨訪時間的進一步延長,該例患者的生存數據將持續更新,期待患者實現高質量長期生存。

點評專傢簡介


卜慶 教授

廣西醫科大學第一附屬醫院


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    廣西醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科 醫學博士 主任醫師

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    中國南方腫瘤臨床研究協會肺癌專業委員會委員

  • 中國抗癌協會靶向治療專業委員會委員

  • 中國抗癌協會第一屆臨床研究管理學專業委員會委員

  • 廣西臨床腫瘤學會副秘書長

  • linklist.bio

    廣西臨床腫瘤學會肺癌專業委員會主任委員

  • 廣西抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

  • 廣西抗癌協會青年委員會副主任委員

  • 廣西醫抗癌協會化療專委會副主任委員

  • 廣西臨床腫瘤學會淋巴瘤專業委員會常務委員

  • video.fc2.com

    廣西腫瘤生物治療專業委員會常務委員

  • 廣西癌癥康復與姑息治療專業委員會常務委員

  • 廣西醫師協會腫瘤科醫師分會常務委員

  • 廣西醫師協會腫瘤化療醫師分會常務委員

  • 廣西腫瘤性疾病醫療質量控制中心肺癌專傢委員會委員

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病例提供專傢簡介


顏雪馨 教授

廣西醫科大學第一附屬醫院

  • 腫瘤內科 主治醫師 醫學碩士

  • 廣西臨床腫瘤學會肺癌專業委員會 委員

  • 廣西臨床腫瘤學會青年委員會 委員

參考文獻

[1] NCCN NSCLC guideline 2022 v6.

[2]Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee.

[3]中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南2023.

[4] LEONETTI A, FACCHINETTI F, ROSSI G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall[J]. Cancer Treat Rev, 2018, 66: 82-94.

[5] MARCHETTI A, FELICIONI L, MALATESTA S, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small cell lung cancer harboring BRAF mutations[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(26): 3574-3579.

[6] DUDNIK E, PELED N, NECHUSHTAN H, et al. BRAF mutant lung cancer: programmed death ligand 1 expression, tumor mutational burden, microsatellite instability status, and response to immune check-point inhibitors[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(8): 1128-1137.

[7] DING X, ZHANG Z L, JIANG T, et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-small cell lung cancer and BRAF mutation[J]. Cancer Med, 2017, 6(3): 555-562.

[8] 中國抗癌協會肺癌專業委員會. 中國晚期非小細胞肺癌BRAF突變診療專傢共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(4):279-290.

[9] Sánchez-Torres JM, Viteri S, Molina MA, Rosell R. BRAF mutant non-small cell lung cancer and treatment with BRAF inhibitors. Transl Lung Cancer Res. 2013;2(3):244-250.

[10] Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK. Raf: a strategic target for therapeutic development against cancer. J Clin Oncol. 2005;23(27):6771-6790.

[11] KING A J, ARNONE M R, BLEAM M R, et al. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e67583.

[12] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022;17(1):103-115.

[13] Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316.

[14] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[15] Jia B, Zhao J, Jin B, et al. Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study. 2023 ELCC 36P.

*項目碼:TML0008922;項目失效日:2024-08-26

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