睡眠質量與心臟健康息息相關，長期睡眠不足或質量不佳往往增加心臟病患病風險，據統計，約有73% 的心臟病患者伴隨有嚴重的失眠問題，臨床上也常用褪黑素輔助緩解癥狀，然而其具體的共病機制卻尚不明確。
上個月，來自慕尼黑工業大學的Stefan Engelhardt團隊在Science上發表工作Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease，揭示了心臟病患者睡眠障礙是由於炎性巨噬細胞募集，頸上神經節（superior cervical ganglia, SCG）纖維化，導致其支配松果體的神經退化，松果體褪黑素釋放減少。
研究人員在心臟病患者屍檢樣品、以及主動脈狹窄（Transverse aortic constriction, TAC）心衰小鼠樣品中都發現，其松果體中的交感神經支配大大減少，TAC小鼠模型血清中褪黑素水平顯著下降，與之對應的晝夜節律也消失；而為松果體提供神經支配的SCG則出現纖維化現象（圖一）。研究人員還發現臨床上利用超聲在患者中檢測到SCG變長，並且這種改變程度與心肌重構程度呈正相關。
圖一 ：心臟病患者和心梗小鼠模型松果體失神經支配同時SCG纖維化
那麼，心臟病中SCG的纖維化是如何引起的呢？研究人員對TAC模型小鼠的SCG進行單細胞測序，並鑒定出來一類表達褪黑素受體的神經元，直接支配松果體的Mtnr1a陽性神經元，這類神經元在TAC 小鼠SCG中大大減少；相反，單細胞測序結果提示TAC模型小鼠SCG區域巨噬細胞聚集增加。這種現象在心臟病患者的SCG屍檢中也有發現。以上結果提示巨噬細胞與神經元互作可能是造成SC個退化的原因。（圖二）
圖二 ：心衰患者和動物模型都出現SCG神經元丟失和巨噬細胞聚集
為了進一步證實神經免疫互作所致SCG對松果體的神經支配丟失是造成晝夜節律異常的因素，研究人員在小鼠上切除SCG，發現其晝夜節律被打亂，外源性補充褪黑素可以逆轉這一改變。利用轉錄組譜分析發現，SCG中支配松果體的神經元與巨噬細胞的細胞間互作強度在TAC小鼠中顯著升高，甚至在造模後第5天即上升；而在SCG局部給予巨噬細胞清除劑氯膦酸鹽脂質體clodronate，TAC小鼠松果體神經支配的丟失顯著逆轉，血清褪黑素水平顯著增高（圖三）。最後，研究人員將活躍巨噬細胞和神經元共培養，發現神經元大量死亡且神經元突起大量退化，這提示活躍的巨噬細胞在交感神經元的凋亡中扮演重要角色。
圖三：SCG局部註射巨噬細胞抑制劑顯著逆轉心衰伴隨的松果體功能衰退
這個工作結合了臨床上心臟病人SCG腫大的發現，提出了從外周神經節輔助診斷和局部微創甚至無創治療心臟病睡眠障礙的治療方法。而本文更重要的意義則是從整體觀描繪了機體各臟器之間的連接網絡，心臟的疾病可以影響遠端器官功能，而神經系統尤其自主神經節可能在連接各臟器功能活動直接起著不可或缺的橋梁作用。
