CAR-T細胞是免疫細胞中的戰神，但缺點是持久性差。血液系統惡性腫瘤患者接受CAR-T細胞治療後，約50%患者會復發。復發機制有兩方面，一方面是CAR-T缺乏持久性，另一方面是一些惡性腫瘤細胞常常表達過高的抗凋亡蛋白，使其能夠逃避凋亡而持續存活。
細胞凋亡途徑主要有線粒體凋亡途徑（內源性）和死亡受體途徑（外源性），其中Bcl-2蛋白家族調控著細胞凋亡的內源性途徑。BCL-2蛋白家族非常龐大，按功能可分為促凋亡蛋白（如BH3-only）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）。
6月5日，哈佛醫學院Marcela V. Maus教授課題組在Science Translational Medicine雜志發表了其最新成果，他們開發了過表達Bcl-2家族成員的CAR-T細胞，結果顯示，Bcl-xL的過表達顯著改善了CAR-T細胞在體內的持久性和功能，並且可以與BH3模擬物維奈托克（一種已上市的Bcl-2抑制劑，BH3擬肽）結合使用，進一步改善小鼠的腫瘤生長情況。
這些數據表明，將BH3模擬物與CAR-T細胞療法聯合使用，是改善CAR-T細胞抗癌持久性的潛在策略。
研究人員首先假設，CAR-T細胞療法的兩個復發機制（CAR-T喪失持久性，腫瘤逃避細胞凋亡）可以通過在CAR-T細胞中過表達一種或多種Bcl-2家族蛋白，來降低它們對細胞凋亡的易感性，激活惡性細胞中的凋亡機制。
接下來，他們全面研究了不同Bcl-2家族蛋白在具有不同信號轉導結構域，以及不同腫瘤類型的CAR-T細胞中的過表達。結果發現，Bcl-xL和Bcl-2在CAR-T細胞中過表達，會導致擴增和抗腫瘤活性增加、耗竭減少和凋亡啟動減少。
此外，在淋巴瘤和白血病的小鼠異種移植模型中，無論是否存在BH3類似物維奈托克，表達Bcl-xL或維奈托克耐藥Bcl-2變異型的CAR-T細胞均增強抗腫瘤療效，並延長生存期。
圖1.無論是否有BH3模擬物，Bcl-2過表達均可減少CAR-T細胞凋亡
接下來，研究人員在沒有BH3模擬物的情況下，測試了Bcl-2家族蛋白的過表達如何影響體內腫瘤細胞的CAR-T細胞裂解。結果顯示，Bcl-xL過表達CAR-T細胞可抑制腫瘤生長，並提高體內淋巴瘤和白血病模型的存活率。
圖2. Bcl-xL過表達CAR-T細胞的抗腫瘤活性
鑒於Bcl-xL和Bcl-2分別過表達的CAR-T細胞都會增強抗腫瘤作用，於是研究人員決定評估Bcl-xL和Bcl-2的雙重過表達是否可行。但結果顯示，具有Bcl-xL和Bcl-2雙過表達的CAR-T細胞，在體內的表現並不優於Bcl-xL過表達的CAR-T細胞。所以與僅過表達Bcl-xL的CAR-T細胞相比，雙過表達CAR-T細胞並沒有優勢。
圖3. Bcl-xL和Bcl-2雙過表達的CAR-T細胞在體內抗腫瘤活性
然後，為了克服CAR-T細胞在體內對Nalm6腫瘤的局限性，並確定將Bcl-2家族過表達與BH3模擬物相結合是否可以提高其抗腫瘤活性，研究人員又測試了CAR-T細胞與維奈托克的組合。結果顯示，Bcl-xL過表達的CAR-T細胞與維奈托克聯合使用時，顯示出有效的腫瘤細胞清除率和持久性，提高總生存期。
圖4. Bcl-xL過表達的CAR-T細胞與維奈托克聯用可提高總生存期
上述發現表明，通過過表達Bcl-xL來優化CAR-T細胞，可增強其持久性。此外，CAR-T細胞與BH3模擬物的結合可能為侵襲性血液癌患者提供了治療機會。
註：文章配圖均來自論文
參考資料：
Felix Korell et al. Comparative analysis of Bcl-2 family protein overexpression in CAR T cells alone and in combination with BH3 mimetics. Science Translational Medicine（2024）
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk7640
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