CAR-T細胞是免疫細胞中的戰神,但缺點是持久性差。血液系統惡性腫瘤患者接受CAR-T細胞治療後,約50%患者會復發。復發機制有兩方面,一方面是CAR-T缺乏持久性,另一方面是一些惡性腫瘤細胞常常表達過高的抗凋亡蛋白,使其能夠逃避凋亡而持續存活。

細胞凋亡途徑主要有線粒體凋亡途徑(內源性)和死亡受體途徑(外源性),其中Bcl-2蛋白家族調控著細胞凋亡的內源性途徑。BCL-2蛋白家族非常龐大,按功能可分為促凋亡蛋白(如BH3-only)和抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL)。

6月5日,哈佛醫學院Marcela V. Maus教授課題組在Science Translational Medicine雜志發表了其最新成果,他們開發了過表達Bcl-2家族成員的CAR-T細胞,結果顯示,Bcl-xL的過表達顯著改善了CAR-T細胞在體內的持久性和功能,並且可以與BH3模擬物維奈托克(一種已上市的Bcl-2抑制劑,BH3擬肽)結合使用,進一步改善小鼠的腫瘤生長情況。

這些數據表明,將BH3模擬物與CAR-T細胞療法聯合使用,是改善CAR-T細胞抗癌持久性的潛在策略。

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研究人員首先假設,CAR-T細胞療法的兩個復發機制(CAR-T喪失持久性,腫瘤逃避細胞凋亡)可以通過在CAR-T細胞中過表達一種或多種Bcl-2家族蛋白,來降低它們對細胞凋亡的易感性,激活惡性細胞中的凋亡機制。

接下來,他們全面研究了不同Bcl-2家族蛋白在具有不同信號轉導結構域,以及不同腫瘤類型的CAR-T細胞中的過表達。結果發現,Bcl-xL和Bcl-2在CAR-T細胞中過表達,會導致擴增和抗腫瘤活性增加、耗竭減少和凋亡啟動減少。

此外,在淋巴瘤和白血病的小鼠異種移植模型中,無論是否存在BH3類似物維奈托克,表達Bcl-xL或維奈托克耐藥Bcl-2變異型的CAR-T細胞均增強抗腫瘤療效,並延長生存期。


圖1.無論是否有BH3模擬物,Bcl-2過表達均可減少CAR-T細胞凋亡

接下來,研究人員在沒有BH3模擬物的情況下,測試了Bcl-2家族蛋白的過表達如何影響體內腫瘤細胞的CAR-T細胞裂解。結果顯示,Bcl-xL過表達CAR-T細胞可抑制腫瘤生長,並提高體內淋巴瘤和白血病模型的存活率。


圖2. Bcl-xL過表達CAR-T細胞的抗腫瘤活性

鑒於Bcl-xL和Bcl-2分別過表達的CAR-T細胞都會增強抗腫瘤作用,於是研究人員決定評估Bcl-xL和Bcl-2的雙重過表達是否可行。但結果顯示,具有Bcl-xL和Bcl-2雙過表達的CAR-T細胞,在體內的表現並不優於Bcl-xL過表達的CAR-T細胞。所以與僅過表達Bcl-xL的CAR-T細胞相比,雙過表達CAR-T細胞並沒有優勢。


圖3. Bcl-xL和Bcl-2雙過表達的CAR-T細胞在體內抗腫瘤活性

然後,為了克服CAR-T細胞在體內對Nalm6腫瘤的局限性,並確定將Bcl-2家族過表達與BH3模擬物相結合是否可以提高其抗腫瘤活性,研究人員又測試了CAR-T細胞與維奈托克的組合。結果顯示,Bcl-xL過表達的CAR-T細胞與維奈托克聯合使用時,顯示出有效的腫瘤細胞清除率和持久性,提高總生存期。


圖4. Bcl-xL過表達的CAR-T細胞與維奈托克聯用可提高總生存期

上述發現表明,通過過表達Bcl-xL來優化CAR-T細胞,可增強其持久性。此外,CAR-T細胞與BH3模擬物的結合可能為侵襲性血液癌患者提供了治療機會。

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註:文章配圖均來自論文

參考資料:

Felix Korell et al. Comparative analysis of Bcl-2 family protein overexpression in CAR T cells alone and in combination with BH3 mimetics. Science Translational Medicine(2024)

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk7640


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